Termékek

Az ABL1 gén reciprok transzlokációja a BCR génre az onkogén BCR-ABL1 fúziós fehérje expresszióját eredményezi, amely a humán krónikus mieloid leukémiát (CML) jellemzi, egy mieloproliferatív rendellenességet, amelyet a tirozin kináz imatinib családjának bevezetéséig mindig végzetesnek tartottak. inhibitorok (TKI).Mindazonáltal a CML őssejtek TKI-kezeléssel szembeni érzéketlensége és a belső vagy szerzett rezisztencia továbbra is gyakori okai a betegség perzisztenciájának és a blasztikus fázis progressziójának, amelyet a kezdeti sikeres kezelések után tapasztaltak a betegek.Itt megvizsgáltuk a MAPK15/ERK8 kináz lehetséges szerepét a BCR-ABL1-függő autofágiában, amely az onkogén által kiváltott leukemogenezis kulcsfontosságú folyamata.Ebben az összefüggésben megmutattuk a MAPK15 azon képességét, hogy fizikailag toborozza az onkogént autofág vezikulákba, megerősítve azt a hipotézisünket, hogy ennek a MAP-kináznak biológiailag releváns szerepe van az onkogén általi jelátvitelben.Valójában a BCR-ABL1 jelátvitel modellezésével HeLa sejtekben és a humán CML, azaz a K562 sejtek fiziológiailag releváns modelljének kihasználásával kimutattuk, hogy a BCR-ABL1 által kiváltott autofágiát a MAPK15 közvetíti az LC3 családdal való kölcsönhatás képességén keresztül. fehérjéket, LIR-függő módon.Érdekes módon a MAPK15 gátlását célzó farmakológiai megközelítéssel a BCR-ABL1 által kiváltott autofágiát is meg tudtuk zavarni, megnyitva a lehetőséget arra, hogy erre a kinázra hatva befolyásolja az autofágiát és a sejtfunkciótól függő betegségeket.Valójában ennek a megközelítésnek a megvalósíthatóságának alátámasztására kimutattuk, hogy az endogén MAPK15 expresszió kimerülése gátolta a BCR-ABL1-függő sejtproliferációt, in vitro és a tumorképződést in vivo, így új "gyógyszeres" kapcsolatot biztosít a BCR-ABL1 és a BCR-ABL1 között. humán CML.