Termékek

A CPS1 mutációk miatt kialakuló karbamoil-foszfát-szintetáz 1 (CPS1) hiánya egy ritka autoszomális-recesszív karbamidciklus-rendellenesség, amely hiperammonémiát okoz, amely halálhoz vagy súlyos neurológiai károsodáshoz vezethet.A CPS1 katalizálja a karbamoil-foszfát képződését ammóniából, bikarbonátból és két ATP-molekulából, és ehhez alloszterikus aktivátorra, N-acetil-L-glutamátra van szükség.A klinikai mutációk a teljes CPS1 kódoló régióban előfordulnak, de főként egyetlen családban, kevés kiújulással.Itt jellemeztük az egyetlen jelenleg ismert visszatérő CPS1 mutációt, a p.Val1013del-t, amelyet tizenegy nem rokon, török ​​származású betegben találtunk, rekombináns His-címkézett vad típusú vagy mutáns CPS1-et használva, amely bakulovírus/rovar sejtrendszerben expresszálódik.Megvizsgáltuk a globális CPS1 reakciót, valamint az ATPáz és ATP szintézis részreakcióit, amelyek rendre a bikarbonát, illetve a karbamát foszforilációs lépéseit tükrözik.Azt találtuk, hogy a vad típusú CPS1 és a V1013del mutáns összehasonlítható expressziós szintet és tisztaságot mutatott, de a mutáns CPS1 nem mutatott jelentős maradék aktivitást.A CPS1 szerkezeti modellben a V1013 egy erősen hidrofób β-szálhoz tartozik a karbamát foszforilációs domén A aldoménjének központi β-lemezének közepén, és közel van a megjósolt karbamát alagúthoz, amely mindkét foszforilációs helyet összeköti.Haplotípus vizsgálatok azt sugallták, hogy a p.Val1013del egy alapító mutáció.Összefoglalva, a p.V1013del mutáció inaktiválja a CPS1-et, de nem teszi az enzimet nagymértékben instabillá vagy oldhatatlanná.Ennek a mutációnak a török ​​betegeknél való visszatérése valószínűleg egy alapító hatásnak köszönhető, amely összhangban van az érintett populációban megfigyelt gyakori rokonsággal.